GENERALITA' SULL'ALOPECIA ANDROGENETICA

La "Calvizie Comune" fra ereditarietà e difetto enzimatico

(prospettive terapeutiche)

La patogenesi dell'alopecia androgenetica è ancora in gran parte sconosciuta ma è ormai accettato che sia dovuta ad un messaggio genetico che per realizzarsi ha bisogno di ormoni steroidi maschili. Il genotipo (calvo) diventa cioè fenotipo (e la calvizie si manifesta clinicamente) solo in presenza di androgeni. Numerosi studi, da Hamilton in poi, hanno confermato che in assenza di androgeni la calvizie non si manifesta, per questo motivo è detta "androgenetica".

I livelli ormonali necessari a provocare la calvizie sono quelli normali del maschio adulto sano. Nei maschi calvi non è esiste alcuna alterazione degli androgeni ed i valori ormonali sono identici a quelli dei soggetti non calvi. Solo nelle donne calve si può talvolta riscontrare un eccesso, per il sesso, di ormoni maschili. Maschi, precocemente castrati, non vanno incontro a calvizie (Hamilton).

Le ricerche sulla ereditarietà  della calvizie sono rese difficili dal fatto che il gene responsabile sembra avere una penetranza estremamente variabile. Se in un albero genealogico è infatti facile definire calvo chi ha una vera calvizie a corona, assai più difficile risulta inquadrare chi presenta solo un lieve diradamento. Comunque, anche la sola esperienza di ogni giorno, ci fa vedere che molti alberi genealogici presentano una successione di individui calvi, e che il figlio di un calvo ha molte probabilità di diventare calvo:  ciò prova che la calvizie è ereditaria .

Per quanto le modalità di trasmissione del "carattere calvizie" non siano ancora ben definite e non sia ancora chiaro se tale carattere sia l'espressione di una sola coppia di geni o di un mosaico, possiamo provvisoriamente ancora accettare un modello secondo il quale un singolo paio di geni autosomici  (CC) controlla il carattere  calvizie nel seguente modo:

genotipo                                  fenotipo M                              fenotipo F

CC                                           calvo                                        calva

Cc                                            calvo                                        non calva

cc                                            non calvo                                  non calva

Gli uomini (M) omozigoti o eterozigoti per il gene autosomico C perderanno pertanto i capelli; le donne (F) invece perderanno i capelli solo se omozigoti CC. Il gene C si comporta quindi come dominante nel maschio e come recessivo nella donna. Possiamo pertanto ipotizzare che il gene C manifesti il suo effetto solo in presenza degli ormoni androgeni; gli eunuchi ben raramente diventeranno calvi, mentre donne portatrici di tumori ormonosecernenti possono sviluppare un androgenismo e diventare calve anche in pochi mesi.

Nel mondo animale sono ben conosciuti molti modelli genetici analoghi: un esempio è quello delle corna della pecora che crescono solo in presenza di ormoni maschili.

Dal punto di vista pratico ad un giovane che lamenta una caduta di capelli e teme per una futura calvizie (ma che non presenta ancora una obbiettiva ipotrichia) chiederemo notizie sullo stato dei capelli del padre e degli zii e del nonno materno. Ci impegneremo in una vera terapia solo nel caso che risulti all'anamnesi una ereditarietà per calvizie. Un tricogramma ed un esame microscopico dei capelli caduti ci daranno ulteriori informazioni prognostiche. Se non risulterà esserci una ereditarietà per calvizie e se gli esami che abbiamo ricordato risulteranno normali, il nostro giovane paziente dovrà accontentarsi di un sano placebo.

Mentre la differenziazione dei peli in terminali o vellus, la sintesi di cheratina e la moltiplicazione delle cellule della matrice del capello sono tonicamente sotto il controllo e l'interazione di due fattori di crescita, uno stimolante (HrGF) ed uno inibente (TGF beta), il ciclo anagen-catagen-telogen è controllato dagli steroidi sessuali e dal metabolismo del glucosio, gli ormoni steroidi, androgeni ed estrogeni permettono cioè che il genotipo diventi fenotipo.

Conviene ancora brevemente e semplicemente ricordare quelli che sono i meccanismi di regolazione della vita ciclica del capello, rimandando al capitolo "FISIOPATOLOGIA ENDOCRINO-METABOLICA DEL CAPELLO E DEL PELO":

Esistono tre vie di controllo della crescita del pelo, una steroidea, l'altra metabolica e la terza autocrino-paracrina.

CONTROLLO STEROIDEO: qualsiasi sia l'ormone androgeno iniziale (la "famiglia" è molto numerosa a seconda della provenienza, ovarica, testicolare, corticosurrenalica etc.) il risultato finale, sia nel maschio che nella femmina, è la formazione di testosterone che, dal sangue, passa poi all'interno della cellula germinativa del capello (tricocheratinocita).  Un enzima, 5 alfa reduttasi, lo trasforma in diidrotestosterone (DHT), ormone realmente attivo che, all'interno del citoplasma della cellula, si lega ad un recettore citosolico, viene in qualche modo attivato e penetra con esso nel nucleo; a questo livello il messaggio ormonale, se trova il recettore specifico sul DNA (acido desossiribonucleico, cioè il codice genetico della cellula), viene decodificato e, tramite la formazione di un mRNA (acido ribonucleico messaggero), trascritto secondo il messaggio del DNA stesso, determina inibizione delle sintesi proteiche delle cellule germinative dei capelli in alcune aree del cuoio capelluto. Altre sedi, margini laterali e posteriori  del cuoio capelluto, non diventano quasi mai calve appunto perché non sensibili a questo ormone. La trasformazione del pelo lanuginoso in pelo terminale all'epoca della pubertà è attribuibile ad un aumento degli androgeni circolanti ed allo specifico metabolismo del diidrotestosterone  a livello dei follicoli piliferi. Il DHT può ancora essere 3 alfa ridotto a 3-alfa androstandiolo che, a sua volta captato da uno specifico recettore e penetrato nel nucleo provoca dopo trascrizione nucleare l'attivazione secretoria della ghiandola sebacea (seborrea). In molti giovani, queste trasformazioni fisiologiche potranno portare ad acne, irsutismo, seborrea, defluvio androgenetico etc.

L'attività 5 alfa reduttasica del cuoio capelluto affetto da calvizie è più elevata per cui si potrà avere accumulo di diidrotestosterone anche in assenza di incremento ormonale  nel sangue (dove si ritrova anche il suo metabolita 3 alfa ridotto, 3-alfa androstandiolo, precedentemente menzionato).

CONTROLLO METABOLICO: interessa le sintesi proteiche indispensabili per la produzione dell'energia necessaria alla "costruzione" del capello e alla riproduzione delle cellule germinative. Questo meccanismo funziona utilizzando uno zucchero, il glucosio, la cui demolizione, attraverso i meccanismi di glicolisi, shunt dei pentosofosfati e ciclo di Krebs, porta alla formazione di varie molecole di ATP (adenosintrifosfato), cioè di energia. Per utilizzare il glucosio occorre l'intervento di una proteina-chinasi che può essere attivata direttamente (da un fattore di crescita che provvisoriamente abbiamo denominato hair growth factor, HGF, forse dall'ormone somatotropo e forse anche dal minoxidil che mimerebbe l'effetto dell'HGF) o indirettamente attraverso uno specifico recettore che, posto sulla membrana esterna della cellula germinativa, ricevuto lo stimolo (estrone, tiroxina, istamina, catecolamine beta 1 adrenergiche...), in presenza di prostaglandine (PGE2), attiva un enzima, l'adenilciclasi, che trasforma l'ATP in AMPc (adenosinmonofosfato-ciclico) responsabile appunto dell'attivazione stessa (la reazione necessita dello ione magnesio). La proteina-chinasi attiva, attraverso un  meccanismo a cascata di vari sistemi enzimatici (la reazione necessita dello ione calcio), avvia infine la glicolisi. L'enzima adenilciclasi è attivato dall'estrone e può venire inibito dal diidrotestosterone e dalle catecolamine alfa adrenergiche (che aumentano ad esempio nello stress con conseguente caduta dei capelli).

CONTROLLO AUTOCRINO-PARACRINO

La moltiplicazione delle cellule della matrice del capello è attivata da  un ormone ad azione locale, un fattore di crescita (Hair Grow Factor), che esse stesse producono e di un ormone inibitorio prodotto dalla papilla dermica ed individuabile nel Trasforming Grow Factor beta.

L'interazione fra HrGF e TGF beta modula la durata dell'anagen, determina la dimensione del pelo e la sua profondità nel derma.

Ad ogni catagen la matrice del capello degenera e la papilla dermica si deconnette dal bulbo. Una colonna sacciforme di cellule epiteliali circondate da quello che resta della guaina epiteliale esterna rimane dapprima a collegare il bulbo con la papilla, poi questo sacco si stacca dalla papilla e risale fino a livello dell'istmo, prende contatto con la zona protuberante ed in qualche modo attiva la produzione di HrGF delle cellule germinative del bulge. I cheratinociti staminali presenti nel bulge entrano in rapidissima moltiplicazione, migrano di nuovo verso il basso, ricolonizzano la matrice e riprendono contatto con la papilla dermica che ne controlla la molteplicazione e blocca lo sconfinamento nel derma mediante l'azione del TGF beta. Così inizia il nuovo anagen. La produzione di HrGF da parte delle cellule del bulge è verosimilmente attivata dall'estrone abbondantemente prodotto dal metabolismo del follicolo dalla fine dell'anagen. Nel caso del prevalere parziale del calone inibitorio sul fattore di crescita si avrà ad ogni ciclo pilare un capello sempre meno profondo, sempre più sottile, ad anagen sempre più breve e sempre più vellus.